El uso prolongado de terapias inmunosupresoras de mantenimiento después de un trasplante renal han permitido mejorar los resultados de la intervención a corto plazo, pero su efecto sobre la supervivencia del injerto a largo plazo aún son inciertos.

Los estándares de atención actuales contemplan regímenes inmunosupresores de mantenimiento basados en inhibidores de la calcineurina (ciclosporina, tacrolimus) combinados con fármacos antiproliferativos, con o sin glucocorticoides de mantenimiento. Pero este tipo de tratamientos puede no preservar adecuadamente la función del aloinjerto y conducir con el tiempo al deterioro de la función renal, que es un factor de riesgo de muerte por causas cardiovasculares en los receptores de trasplante renal. Además de esta nefrotoxicidad asociada a los inhibidores de calcineurina, la falta de mejora del paciente y supervivencia del injerto a largo plazo presenta una naturaleza multifactorial a la que también contribuyen la aparición de anticuerpos específicos del donante y la falta de adherencia al tratamiento. Belatacept es un relativamente nuevo fármaco inmunosupresor que ha sido desarrollado para mejorar los resultados a largo plazo en los receptores de trasplante renal, proporcionando inmunosupresión eficaz sin los efectos tóxicos de los inhibidores de la calcineurina. Se trata de una proteína de fusión compuesta por el fragmento Fc de la IgG1 humana ligado al dominio extracelular del antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). El compuesto resultante inhibe selectivamente la activación de las células T a través del bloqueo de la coestimulación.

El estudio BENEFIT es un estudio de fase 3 en el que se evaluó la eficacia y seguridad de la inmunosupresión basada en belatacept en comparación con la inmunosupresión basada en ciclosporina. En él, 666 pacientes con trasplante renal fueron aleatoriamente distribuidos, en proporción 1: 1: 1, a recibir una terapia de alta intensidad con betalacept, belatacept a baja intensidad o ciclosporina A durante 36 meses. Todos los pacientes complementaron la terapia con basiliximab (anticuerpo monoclonal con efecto inmunosupresor) como tratamiento de inducción, y terapia adyuvante de mantenimiento con micofenolato de mofetilo (agente antiproliferativo) y glucocorticoides. En los datos publicados después de los 3 años de seguimiento, el resultado compuesto de muerte del paciente y pérdida del injerto mostró tasas equivalentes entre los dos medicamentos, pero con mayores niveles de filtración glomerular en los tratados con belatacept a pesar de que el fármaco se asoció con una mayor incidencia de rechazo agudo.

Ahora los autores hacen públicos los resultados finales del ensayo después de un seguimiento de 7 años, periodo en el cual se mantuvieron en el tratamiento asignado entre el 60 y el 70% de los pacientes de cada uno de los grupos de intervención. En este caso, la diferencia en la supervivencia del paciente y del injerto entre la inmunosupresión basada en belatacept y la basada en ciclosporina fue estadística y clínicamente significativa: los pacientes en ambos grupos con belatacept presentaron una reducción del 43% en el riesgo de muerte o pérdida del injerto a los 7 años, en comparación con los pacientes asignados al azar a ciclosporina; la reducción en el riesgo de muerte tras el periodo de seguimiento fue del 38% con el régimen más intensivo de belatacept y del 45% con el régimen belatacept de menos intensidad en comparación con la ciclosporina; respecto del tratamiento con ciclosporina, los valores correspondientes en la reducción del riesgo de pérdida del injerto fueron del 44% y 41% respectivamente. Además, las mejoras clínica y estadísticamente significativas de la función renal ya observadas en los resultados de seguimiento a 3 años se mantuvieron de forma similar, con un TFG en aumento con el tiempo en ambos grupos de belatacept y disminución con el tiempo para la ciclosporina. Las tasas de rechazo agudo, más frecuentes bajo belatacept, también fueron concordantes con los resultados de los informes anteriores, con pocos casos adicionales que ocurrieran  después de los primeros 36 meses. Por último, las tasas de eventos acumulativos para el desarrollo de anticuerpos específicos del donante en el año 7 fueron significativamente menores con ambos regímenes belatacept que con el régimen basado en ciclosporina, y el nivel de adhesión a cada uno de los distintos tratamientos se mostró como alto, aunque al no ser un objetivo principal del estudio no fue evaluada directamente más allá de los 36 meses. Las frecuencias de eventos adversos, incluida la infección, la presencia de tumor maligno y el trastorno linfoproliferativo postrasplante, fueron similares en todos los grupos de tratamiento.

Belatacept parece ser pues es un medicamento seguro y eficaz a largo plazo a pesar de presentar mayores tasas de rechazo agudo.

N Engl J Med 2016; 374: 333 -- 343