PROTOCOLO DEL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN

 

 

 

Dr. Joaquin Bonal

Presidente Fundación

Pharmaceutical care España

Introducción

 

Está comprobado con evidencias científicas suficientes que la reducción de las cifras de hipertensión reducen la morbilidad y mortalidad por causa de enfermedad coronaria y embolia cerebral. Un mejor control de la presión sanguínea reduce también la progresión de la hipertensión a niveles más severos, la progresión de la insuficiencia renal y el desarrollo de enfermedad cardíaca congestiva (ICC).

La presión arterial debe ser controlada para que alcance los niveles <140/90 mm Hg en pacientes con hipertensión no complicada, en ancianos y en pacientes con hipertensión sistólica aislada; <130/85 mm Hg en pacientes con Insuficiencia renal y pacientes diabéticos; y <125/75 mm Hg en pacientes con insuficiencia renal y proteinuria de 1 g/día.

Es muy importante tener presente que el primer paso para el tratamiento de la hipertensión es el cambio en los hábitos de vida y utilizar los medicamentos solamente cuando ello es necesario. La elección del tratamiento farmacológico con antihipertensivos debe basarse en aquellos fármacos que han demostrado reducir la mortalidad y morbilidad, en las características particulares de cada individuo, en la seguridad del fármaco, su coste y en las consideraciones relativas a la calidad de vida del paciente.

El farmacéutico, junto con los demás miembros de los equipos de salud, debe adoptar métodos para identificar, resolver y prevenir los problemas relacionados con la terapia antihipertensiva. Para ello es indispensable la colaboración interdisciplinaria en la atención al paciente con el fin de optimizar el tratamiento de la hipertensión.

Las estrategias de tratamiento deben basarse en los principios dictados por el “Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and treatment of High Blood Pressure” (JNC-VI). (1).

La Fundación Pharmaceutical Care España quiere animar a los farmacéuticos, especialmente a los farmacéuticos comunitarios a que promuevan las directrices de la JNC-VI, que son las que se dan en este protocolo, no solo entre aquellos que practican el seguimiento farmacoterapéutico de los pacientes, sino también a todos los profesionales del Sistema de Salud. Por ello, he aceptado con gusto redactar el presente Protocolo encargado por Dicaf, SL ya que así se contribuye a difundir los objetivos de la Fundación.

 

Estado actual del tratamiento de la hipertensión en España

 

El tratamiento de la hipertensión en España dista mucho de ser el más adecuado; un estudio publicado recientemente (2) en el que se incluyeron 1.813 pacientes (66% mujeres), que recibieron un total de 2.611 prescripciones de antihipertensivos (1.4/paciente) y con una media de edad de 68 años, dio los siguientes resultados:

1.      1.156 pacientes (63.8%) recibieron un solo medicamento.

2.      525 pacientes (28.9%) recibieron dos medicamentos.

3.      123 pacientes (6.8%) recibieron tres fármacos.

4.      9 pacientes recibieron cuatro madicamentos.

5.      470 pacientes (25.9%) no presentaban ninguna contraindicación para usar diuréticos tiacídicos o bloqueantes beta adrenérgicos y no recibieron dichos fármacos.

6.      Los fármacos más prescritos fueron IECA 879 pacientes (48.5%) y diuréticos (44.3%).

7.      De los 350 pacientes con contraindicaciones para recibir diuréticos, 130 (37.1%) los recibieron. De los 537 con contraindicaciones para recibir bloqueante beta adrenérgicos, 40 (7.4%) los recibieron.

8.      Se identificaron 760 pacientes (41.9%) en los que estaba especialmente indicado un diurético y solo un 50.1% de ellos lo recibieron, 406 (22.4%) en los que lo estaba un bloqueante beta adrenérgico y lo recibieron unicamente un 22.4% de ellos y, 238 (13.1%) en los que la indicación era un IECA y lo recibieron un 58.8%.

Los resultados de este estudio muestran claramente que la elección del antihipertensivo prescrito no es la más adecuada en muchos casos y que el incremento del coste del tratamiento antihipertensivo en España en los últimos años ha alcanzado cifras muy superiores a las de hace 15 años(3) y éste se ha producido, principalmente, por el incremento de consumo de fármacos que no son de primera elección. Los autores del estudio señalan que llama la atención la escasa prescripción de diuréticos tiacídicos a pesar de las evidencias incontestables que existen sobre su eficacia. Otra conclusión de los autores es que en la prescripción de antihipertensivos en nuestro país no se tienen en cuenta, o se desconocen, las contraindicaciones para recibir diuréticos y bloqueantes beta adrenérgicos.

Estos resultados ponen en evidencia la necesidad de realizar esfuerzos multidisciplinarios para mejorar el tratamiento de la hipertensión en España y, en este campo, los farmacéuticos comunitarios deben aportar su contribución para lograr una mejor prevención de las consecuencias fatales que el deficiente control de la hipertensión puede acarrear a los pacientes, y evitar elevados costes para los sistemas sanitarios.

 

Clasificación de la presión sanguínea en adultos a partir de los 18 años^a,b

 

El JNC-VI establece las categorías en los niveles de presión sanguínea que se exponen en la Tabla 1

 

Categoria	Presión sistólica mm		Presión diastólica mm
Optimac	<120 mm Hg	y	<80 mm Hg
Normal	<130 mm Hg	y	<85 mm Hg
Normal alta	130-139 mm Hg	o	85-89 mm Hg
Hipertensión estadio 1d	140-159 mm Hg	o	90-99 mm Hg
Hipertensión estadio 2d	160-179 mm Hg	o	100-109 mm Hg
Hipertensión estadio 3d	>=180 mm Hg	o	>=110 mm Hg

 

^a Sin consumo de antihipertensivos ni presencia de enfermedad aguda. Cuando las presiones sistólica y diastólica caen dentro de categorías diferentes debe clasificarse al individuo dentro de la categoría más alta. La hipertensión sistólica aislada se define como una presión sanguínea sistólica = ó >140 mm Hg y una presión diastólica de <90 mm Hg y clasificada como corresponda. Además de la clasificacación en estadios de acuerdo con la tabla, es importante que el médico especifique la presencia o ausencia de enfermedad en algún órgano diana y factores de riesgo adicionales.

^b Según las directrices de JNC-VI

^c  La presión sanguínea optima con relación al riesgo cardiovascular es <120-80 mm Hg, valores menores pueden ser ocasionalmente evaluados por su especial importancia clínica.

^d basado en la media de dos o más mediciones realizadas en cada una de las dos o más visitas consecutivas después de la determinación inicial de la presión sanguínea.

 

La finalidad en la prevención y control de la hipertensión es la de reducir la morbilidad y mortalidad utilizando las medidas menos intervencionistas posibles con el fin de interferir el mínimo posible en la calidad de vida del paciente y conseguir que el régimen terapéutico sea el más conveniente y a un coste razonable para el paciente y para el Sistema de Salud.

Además de las cifras de presión sanguínea deben tenerse en cuenta la presencia de factores de riesgo cardiovascular en los pacientes con hipertensión ue se exponen en la tabla 2

 

Tabla 2.- Componentes de riesgo cardiovascular en los pacientes hipertensos.

Factores de riesgo mayor	Daño en órgano diana/patología cardiovascular
Tabaquismo	Enfermedad cardíaca (hipertrofia ventricular izquierda, angina, ifarto previo, revascularización coronaria previa, insuficiencia cardíaca)
Dislipemia	Embolia cerebral o ataque isquémico transitorio
Diabetes	Nefropatía
Edad >60 años	Enfermedad arterial periférica
Sexo (hombres y mujeres postmenopáusicas)	Retinopatía
Historia familiar de enfermedad cardíaca (mujeres<65 y hombres<55)

 

Para una estrategia adecuada del tratamiento de la hipertensión hay que tener en cuenta, en la evaluación del paciente, la presencia de los factores de riesgo señalados en la tabla 2. Por tanto, además del estadio de la hipertensión que presente el paciente hay que añadir la estratificación del riesgo para evaluar su riesgo y su tratamiento.

La tabla 3 nos muestra las diferentes estrategias de tratamiento de acuerdo con la estratificación del riesgo .

 

Tabla 3.- Estratificación del riesgo y tratamiento^a

Estadio de la presión sanguínea	Grupo de riesgo A (sin factores de riesgo o DO o ECb)	Grupo de riesgo B (con 1 ó más factores, sin diabetes ni DO ó EC)	Grupo de riesgo C (DO, EC o diabetes con o sin, otros factores de riesgo)
Presión normal alta	Cambios de hábitos de vida	Cambio de hábitos de vidab	Terapia farmacol. y cambio de hábitos de vidad
Estadio 1	Cambio de hábitos de vida (más de 12 meses)	Cambio de hábitos de vida (por 6 meses)c	Terapia farmacol. y cambios de hábitos de vida
Estadios 2 y 3	Terapia farmacol. y cambio de hábitos de vida	Terapia farmacol. y cambio de hábitos de vida	Terapia farmacol. y cambio de hábitos de vida

^a Por ejemplo, un paciente con diabetes melitus, presión sanguínea de 142/92 mm Hg, e hipertrofia ventricular debe clasificarse como de estadio 1 en cuanto a su hipertensión y en el grupo C por su riesgo y recomendar tratamiento farmacológico inmediato.

^b DO = Daño en órgano diana; EC = Enfermedad cardiovascular.

^c En pacientes con múltiple factores de riesgo, debe considerarse el uso de fármacos como terapia inicial y cambio de hábitos de vida.

^d Para los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal, o diabetes melitus.

 

Cambios de estilos de vida

 

Son la piedra angular de la prevención para los pacientes con presión normal alta, y para el tratamiento de la hipertensión y deben ser fuertemente recomendados por los médicos, los farmacéuticos y los familiares del paciente.

Está demostrado que la dieta adecuada y la reducción de ingesta de sal puede disminuir la presión arterial y contribuir a prevenir y tratar adecuadamente la hipertensión (4).

Una dieta rica en frutas, hortalizas y baja en productos grasos tanto por su grasa total como por el contenido de ácidos grasos saturados, es adecuada. En un estudio con 975 pacientes de edad avanzada se demostró que se podía reducir la necesidad de medicación en un 31% con restricción de sodio, un 36% con perdida de peso, y un 53% con la combinación de ambos factores (5). Así pues, aún cuando es difícil predecir los resultados con cada paciente en particular, la dieta apropiada y la restricción del consumo de sal pueden ser, en muchos pacientes, medidas tan eficaces como el tratamiento farmacológico y, en otros muchos, puede suponer la diferencia entre iniciar un tratamiento farmacológico de por vida o no iniciarlo.

Los hábitos de vida deben ajustarse tanto en la prevención como en el tratamiento de los hipertensos y los profesionales de la salud deben estimularlos al máximo. Las recomendaciones en este terreno son las siguientes:

 

·        Pérdida de peso si existe sobrepeso.

·        Limitar la ingesta de alcohol (no más de 30 ml de etanol al día para el hombre; que equivalen aproximadamente a: 720 ml de cerveza, 300 ml de vino o 60 ml de wiskey. Las mujeres y los hombres de bajo peso, no deben superar los 15 ml de etanol diarios.

·        Aumentar la actividad física aeróbica (30-45 minutos de ejercicio físico la mayoría de días de la semana).

·        Reducir la ingesta de sodio (no más de 100 mmol/día que equivale a 6 g de sal).

·        Ingesta adecuada de potasio (aproximadamente 90 mmol/día.

·        Dieta adecuada en contenido de calcio y magnesio.

·        Dejar de fumar.

·        Reducir el consumo de grasas saturadas y colesterol como en cualquier enfermedad cardiovascular.

 

Tratamiento farmacológico

 

El tratamiento de elección en la hipertensión no complicada es un diurético tiacídico o un bloqueante beta adrenérgico (Tabla 4). Si la presión no se controla completamente con el primer fármaco escogido, la adición de un diurético tiacídico si no se seleccionó de entrada, puede mejorar la eficacia. Frecuentemente la dosis de diurético puede ser baja (12.5-25 mg de hidroclorotiacida), especialmente si los niveles de potasio se mantienen normales. Las dosis bajas suponen menor riesgo de complicaciones cardiovasculares que las dosis altas (50 ó más mg/día). La razón para preferir los tiacídicos o los bloqueantes beta es porque son los únicos fármacos antihipertensivos que han demostrado que son capaces de reducir la mortalidad y morbilidad.

Sin embargo, hay circunstancias que hacen que deban considerarse alternativas terapéuticas. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), los diabéticos tipo 1 con proteinuria o los que usan bloqueantes beta sin actividad simpaticomimética intrínseca y han sufrido un infarto de miocardio previo, son candidatos a utilizar inhibidores de la convertina-angiotensina (IECA). Los antagonistas de los receptores de la Angiotensina II deben reservarse para aquellos pacientes que requieren IECA pero que no los toleran por causa de la tos que producen.

JNC-VI sugiere que los diuréticos tiacídicos son de elección para la hipertensión sistólica, pero también debe considerarse la posibilidad de tratamiento con bloqueantes del calcio de acción prolongada puesto que hay evidencia científica de su eficacia (6-7).

Estos estudios demuestran que la Nitrendipina, a la que puede añadirse un tiacídico o un IECA o ambos cuando con ésta sola no se controla la hipertensión, reduce en un 42% las embolias fatales y no fatales. Esta reducción es semejante a la que se consigue con Clortalidona (añadiéndole atenolol o reserpina si es preciso) en la hipertensión sistólica en ancianos (8).

Sin embargo, puesto que solo hay un ensayo clínico que demuestre la eficacia de la nitrandipina, el fármaco que se recomienda como primera elección es el diurético tiacídico.

Es importante subrayar que estas recomendaciones son estrictamente para el régimen terapéutico inicial. El problema es que muchos pacientes requerirán dos o más fármacos.

Y siguiendo las recomendaciones del SHEP habría que añadir un bloqueante beta (atenolol). Este régimen terapéutico está especialmente indicado en pacientes con angina o infarto previo. La alternativa que se recomienda cuando el paciente no puede tomar un bloqueante beta es la reserpina ya que los resultados con este fármaco en cuanto a seguridad y eficacia son muy buenos. Una alternativa aceptable para pacientes con hipertensión sistólica y sin otros problemas o contraindicaciones es una dihidropirina de acción prolongada bloqueadora de los canales del calcio.

JNC-VI también recomienda en casos de comorbilidad, el empleo de bloqueantes beta para pacientes con hiperplasia prostática benigna (tabla 4).

 

Monitorización y cumplimiento del tratamiento

 

Un seguimiento deficiente del tratamiento es una de las principales causas de un deficiente control de la hipertensión. Por ejemplo, en un estudio realizado con 800 pacientes atendidos en cinco centros diferentes, el 40% de los pacientes tenia unos valores de presión >=160/90 mm Hg a pesar de que se realizaban 6.4 visitas anuales por la hipertensión. Los pacientes con seguimiento más estrecho con ajustes del tratamiento más frecuentes, tenian un control de su hipertensión mucho mayor (p<0.01) (9). Los pacientes con un seguimiento más estrecho disminuyeron su presión sistólica en 6.3 mm Hg, mientras que los demás incrementaron su presión sistólica en 4.8 mm Hg.

Los pacientes que dejan de tomar su medicación antihipertensiva tienen un alto riesgo de sufrir embolias y hemorragias cerebrales. En un estudio (10) se demostró que aquellos sujetos que dejaban el tratamiento tenían un riesgo cinco veces mayor de problemas vasculares cerebrales que los que no conocían que eran hipertensos y tres veces mayor que los que continuaban con el tratamiento antihipertensivo. Los farmacéuticos, junto con otros profesionales, deben estimular a los pacientes a mantener y cumplir el tratamiento.

La falta de cumplimiento puede ser intencionada por diversas causas; psicosociales, inconsciencia de que tienen una enfermedad que requiere tratamiento, problemas económicos, falta de información sobre las consecuencias del incumplimiento, aparición o miedo a los efectos secundarios de los fármacos, creencia de que no necesitan el tratamiento, etc. El incumplimiento no intencionado por olvido de tomar los medicamentos es otra fuente de problemas en el control de la hipertensión que, además es asintomática, lo cual contribuye al incumplimiento.

Hay muchos medios para estimular el cumplimiento del tratamiento:

·        Tener discusiones abiertas con el paciente para valorar su motivación y resolver sus preocupaciones sobre el tratamiento.

·        Proporcionar al paciente instrumentos que ayuden al cumplimiento como son los dispositivos de dispensación en dosis unitarias que recordarán al paciente sus tomas de medicación.

·        Informar adecuadamente sobre los beneficios para su salud de un buen control de la presión arterial e informar sobre la probabilidad de que se presenten efectos adversos, por ejemplo, diciendo al paciente “este tratamiento puede producir tos en un 10-15% de pacientes”.

·        El régimen terapéutico puede ser modificado para facilitar que el paciente recuerde las tomas o para hacerlo más asequible económicamente. Los médicos y farmacéuticos deben considerar el empleo de EFG y formas farmacéuticas que requieran administraciones menos frecuentes.

·        Los pacientes deben implicarse en su propio control lo que incluye frecuentes controles de su PA a domicilio o en su farmacia y el mantenimiento de registros de estas mediciones para mostrarlas al médico en las visitas.

La estrategia más eficaz para mejorar el cumplimiento es una combinación de todas las siguientes (11):

1.      Sistemas de soporte (familiar, consejo al paciente y visitas a domicilio)

2.      Modificaciones de la conducta (entrenamiento del paciente, modificación de dosis para adaptarla a cada enfermo y recordatorios telefónicos o por correo) para ayudar a los pacientes a modificar sus hábitos de vida y a mantener los tratamientos prolongados.

3.      Educación (tanto oral como por escrito) para ayudar al paciente a que entienda la importancia del tratamiento y las consecuencias del incumplimiento.

Los profesionales de la salud deben diseñar un sistema de trabajo para controlar que los pacientes no abandonen la medicación, recordarles la necesidad de acudir a las visitas programadas y evitar que dejen de adquirir la medicación prescrita. Los farmacéuticos, especialmente, deben hacer un seguimiento de los pacientes hipertensos para mejorar su control y cumplimiento. El control de la hipertensión y de su correcto tratamiento es claramente un tema de salud que requiere la cooperación multidisciplinaria de todos los profesionales implicados y de los propios pacientes. Solamente así, se puede lograr mejorar de forma significativa el control de la hipertensión y evitar sus consecuencias en morbilidad y mortalidad.

El papel de los farmacéuticos en este control es absolutamente vital por la proximidad con los pacientes, por su accesibilidad y por la cooperación que mantienen con el resto del equipo de salud. Hay bastantes ejemplos en la literatura científica de la efectividad de la intervención de los farmacéuticos en la hipertensión tanto en los hospitales como en atención primaria (12-16).

 

 

 

 

 

 

Tabla 4.- Consideraciones para la individualización de la terapia antihipertensiva^a.

 

Indicación	Farmacoterapia
Hipertensión no complicada	Diurético, b-bloqueante adrenérgico
Indicación obligada a menos que exista contrain. Insuficiencia cardíaca congestivab Diabetes tipo 1 con proteinuria Hipertensión sistólica en ancianos   Infarto de miocardio	IECA, diurético. IECA Diurético(de preferencia), bloqueantes Ca de acción sostenida. b-bloqueante(sin actividad simpaticomimética intríaseca), IECA (pacientes con disfunción sistólica)
Si coexisten las siguientes condicionesc:
Angina	b-bloqueante, bloqueante canales Ca
Taquicardia u fibrilación auricular	b-bloqueante, bloqueante canales Ca (no dihidropiridina)
Hipertensión inducida por Ciclosporina	Bloqueantes canales del Ca
Diabetes tipos 1 y 2, con proteinuria	IECAs(preferentemente), bloqueantes canales Ca
Insuficiencia cardíaca congestivab	Carvedilol, Losartan
Dislipemia	a-bloqueante
Temblor esencial	b-bloqueante no cardioselectivo
Hipertiroidismo	b-bloquante
Migraña	b-bloqueante no cardioselectivo, bloqueante canales Ca (no dihidropiridina)
Infarto de miocardio	Diltiacem, Verapamilo
Hiperplasia prostática benigna	a-bloqueante
Insuficiencia renald	IECAs

^a Adaptado de la referencia (1)

^b Existen datos que sugieren que los b-bloqueantes (bisoprodol, Carvedilol o metoprolol) deben utilizarse en la insuficiencia cardíaca congestiva grados II ó IIIn a menos que esten contraindicados.

^c Estos medicamentos pueden utilizarse con monitorización a no ser que esten contraindicados.

^d Utilizar con precaución en hipertensión renovascular y cuando la concentración de creatinina sérica es >3 mg/dl.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anexo 1.- Algoritmo para el tratamiento de la hipertensión (1).

 

 

 

 

Fármaco de elección inicial (si no está contraindicado)
En hipertensión no complicada (basado en ensayos clínicos randomizados)
Diuréticos
b-bloqueantes
Indicaciones obligadas (basado en ensayos clínicos)	Indicaciones específicas para los fármacos:
Diabetes melitus tipo 1 con proteinuria	IECAs
IECAs	Antagonistas de receptores de angiotensina II
Insuficiencia cardíaca congestiva	a-bloqueantes
IECAs	a-b-bloqueantes
Diuréticos	b-bloqueantes
Hipertensión sistólica (personas mayores)	Bloqueantes canales Ca
Diuréticos (preferentemente)	Diuréticos
Bloqueantes canales Ca larga acción
(Dihidropiridinas)
Infarto de miocardio
b-bloqueantes (sin actividad simpaticomimética intrínseca)
IECAs (para pacientes con disfunción sistólica)
Empezar con una dosis baja de fármaco de acción prolongada (una dosis/día) y ajustarla
Las combinaciones a dosis bajas pueden ser adecuadas

 

 

Si no se alcanza el objetivo

 

Por falta de respuesta o efecto adverso            Por respuesta inadecuada pero bien tolerado

 

 

 

Substituir por otro fármaco                                                     Añadir un segundo fármaco

de clase diferente                                                                    de clase distinta (diurético

                                                                                              si no lo recibe)

 

 

 

                                               Si no se alcanza el objetivo

 

 

 

Bibliografia

 

1.        The sixth report of the Joint Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood presure. Arch Intern. Med 1967; 257(21):2413-2446

2.        Grupo de estudio sobre el abordaje farmacológico de la hipertensión en atención primaria (AFHAP): Selección del tratamiento farmacológico de la hipertensión arterial en atención primaria. Med Clin 2000; 114:374-377

3.        Capellá D, Porta M, Laporte JR. Utilization of antihypertensive drugs in certain European countries. Eur J Clin Pharmacol 1983; 25: 431-435

4.        Appel LJ, MOOre TJ, Obarzanek E et al., For the DASH Collaborative Research Group. A clinical trial of the effects of dietary patterns on bood presure. N Engl J Med 1997; 336:1117-1124

5.        Welton PK, Appel LJ, Espeland MA et al., Sodium reduction and weight loss in the treatment of hypertension in older persons: A randomized controlled trial of non pharmacologic interventions in the elderly. TONE Collaborative Research Group. JAMA 1998; 279:839-846

6.        Steassen JA, Fagard RH, Thijs L, et al. Morbidity and mortality in the placebo-controled European Trial on Isolated Systolic Hypertension. Lancet, 1997; 360:757-764

7.        Steassen JA, Thijs L, Fagard RH et al. Calcium chanel blockade and cardiovascular prognosis in the European Trial on Isolated Systolic Hypertension in the elderly. Hypertension 1998; 32:410-416

8.        SHEP Cooperative research group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with Isolated Systolic Hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA, 1991, 265:3255-64

9.        Berlowitz DR, Ash AS, Hickey EC et al. Inadequare management of blood pressure in hypertension population. N Engl J Med 1998; 3391957-63

10.     Thrift AG, McNail JJ, Forbes A et al. Three important subgroups of hypertension persons at greater risk of intracerebral hemorrhage. Hypertension 1998; 31:1223-29

11.     Roter DA, Hall JA, Merisca R et al. Effectiveness of interventions to improve patien compliance: a meta-analysis. Med Care. 1998; 36:1138-61

12.     ASHP Therapeutic Position Statement on Optimizing Treatment of Hypertension. Am J Health-Syst Pharm. 2000; 57:162-73

13.     McKenney JM, Slining JM, Henderson HR et al. The effect of clinical pharmacy services on patients with essential hypertension, Circulation. 1973; 48:1104-11

14.     McKenny JM, Brown ED, Necsary R, et al. Effect of pharmacist drug monitoring and patient education on hypertensive patients. Contemp Pharm Pract. 1978; 1:50-6

15.     Park JJ, Kelly P, Carter BL et al. Comprhensive pharmaceutical care in the chain setting. J Am Pharm Assoc. 1996; 36:443-51

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