Sesión Bibliográfica Semanal. 10 de Octubre de 2016 (454)

Pioglitazona es un fármaco de la clase tiazolidindionas que se utiliza para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, con el debate abierto, aún sin resolver, sobre su posible relación con un aumento del cáncer de vejiga.

Analizando los estudios realizados inicialmente que sugirieron tal asociación, existe quien plantea ahora dudas sobre su correcta interpretación o sobre si la metodología utilizada permite concluir de forma sólida que pioglitazona incide negativamente sobre el riesgo del cáncer de vejiga. Los resultados del informe PROactive, por ejemplo, arrojaron un número de situaciones de cáncer de vejiga de 14 vs 6 entre los usuarios de pioglitazona respecto de placebo, pero en la mayoría de los casos (11) los cánceres se produjeron durante el primer año de tratamiento cuando parece establecido que el aumento del riesgo de cáncer urotelial requiere una larga exposición a factores de riesgo, lo que permite dudar del grado de intervención atribuido al medicamento como responsable directo de la aparición, más cuando los resultados a más largo plazo del mismo trabajo no reportaron más inclinación al cáncer de vejiga entre los grupos de pioglitazona y placebo (23 vs 22). Otros estudios y meta-análisis, en su mayoría con tiempos bajos de exposición y cortos periodos de seguimiento, también concluyeron que el uso de pioglitazona suponía un riesgo para el paciente diabético, y en una evaluación de la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer se observó asociación positiva entre pioglitazona y cáncer de vejiga, pero puntualizando que no fue posible descartar de forma sistemática posibles factores de confusión, como el sesgo de selección, el sesgo de detección y sesgo relacionado con la indicación o la severidad de la enfermedad en las poblaciones estudiadas como posibles explicaciones para las asociaciones positivas.

Estudios de cohorte a gran escala más recientes, en los que se ha tenido en cuenta la comprensión de las limitaciones de los estudios anteriores, han reportado en algunos casos la no existencia de asociación entre el cáncer de vejiga y pioglitazona, mientras que en otros sí se ha informado de la existencia de asociación, o como es el caso del estudio KPNC que mostró tal asociación en los primeros 5 años de tratamiento pero de equilibrio de riesgo entre el tratamiento y el no tratamiento en el análisis a 10 años. Ante esta variedad de resultados, cabe poner en contexto que los estudios farmacoepidemilógicos son particularmente propensos al sesgo de asignación, que puede resultar en la detección de asociaciones falsas. En Europa, por ejemplo, pioglitazona suele aplicarse como segunda o tercera línea de tratamiento, principalmente en pacientes diabéticos con sobrepeso que no han podido lograr o mantener un buen control glucémico con metformina o una sulfonilurea, factores que de base ya pueden estar independientemente asociados con un aumento del riesgo de cáncer de vejiga, cosa que no se ha tenido en cuenta en los diseños en algunos de los estudios anteriores y que podría ser causa de resultados enmascarados.

En este punto, la Agencia Europea de Medicamentos solicitó la realización de un estudio que permitiera comprender mejor si la asociación pioglitazona-cáncer de vejiga era realmente fruto de la confusión y/o el sesgo. En este nuevo proyecto, llevado a cabo por un consorcio de farmacoepidemiologistas europeos utilizando datos de salud de Finlandia, los Países Bajos, Suecia y el Reino Unido, emparejando pacientes con diabetes tipo 2 que se iniciaron en la pioglitazona (n = 56.337) con pacientes con el mismo tipo de diabetes que en el mismo país y durante el mismo periodo recibieron tratamientos con otros medicamentos para la diabetes (n = 317.109). Se crearon dos cohortes de emparejamiento, una con relación fija 1: 1 (cohorte de coincidencia más cercana) y otra de relación variable 1:10 (cohorte de coincidencia múltiple), atendiendo al historial de tratamiento de los pacientes y a las puntuaciones de propensión establecidas en base a diversas variables asociadas con la prescripción de pioglitazona. Después de un seguimiento cercano a los 3 años no se observó relación entre tratamiento y desarrollo de cáncer de vejiga, con 130 casos observados en el grupo pioglitazona por 153 y 970 respectivamente en los grupos de emparejamiento de coincidencia más cercana y de coincidencia múltiple. El aumento del tiempo tratamiento con pioglitazona y el aumento de dosis acumulada tampoco presentaron asociación con el riesgo de cáncer de vejiga. Además, no se halló evidencia que sugiriese cualquier tipo de relación dosis-respuesta con la duración o la dosis acumulada de pioglitazona, y en el examen riesgo de subgrupos en relación a las covariables seleccionadas tampoco se identificó ningún subgrupo con mayor riesgo.

Los autores destacan como puntos fuertes del trabajo, el meticuloso diseño con emparejamiento basado en la puntuación de propensión de los pacientes, el gran volumen de datos agrupados y el haber podido trabajar con datos de distintas poblaciones. Estos resultados proporcionan una importante información adicional a la ya existente sobre la seguridad del uso de pioglitazona en Europa.

Palabras claves:
  • diabetes tipo 2
  • pioglitazona
  • cáncer de vejiga

NewsLetter de abstracts redactados por expertos del programa y con la colaboración de profesionales de la salud que trabajan en diferentes ámbitos asistenciales.