Sesión Bibliográfica Semanal. 17 de Octubre de 2016 (455)

En la búsqueda de mejores terapias para el tratamiento de la esclerosis múltiple recidivante se ha llegado a demostrar que los antagonistas funcionales del receptor esfingosina 1-fosfato (S1P) permiten mejorar los resultados clínicos y los observables por resonancia magnética en pacientes con esclerosis múltiple recidivante. Fingolimod, el primero de los moduladores SP1 aprobado para el tratamiento de estos pacientes, después de haber demostrado una eficacia superior al placebo y en las comparaciones directas con el interferón beta-1a, presenta, no obstante, cierto grado de afectación coronaria. Debido a sus efectos pleiotrópicos sobre los diferentes tipos de receptores S1P estos fármacos pueden afectar negativamente a la conducción auriculoventricular, causando una reducción transitoria de la frecuencia cardíaca, típicamente dentro de las 6 horas de la primera dosis, lo que obliga a una motorización de los pacientes durante este periodo post-administración.

Los resultados preclínicos y de estudios de fase 1 realizados con amiselimod, otro fármaco con acción sobre los receptores SP1, mostraron indicios de un perfil de seguridad cardíaca más favorable de este agente. El estudio MOMENTUM, ensayo aleatorizado de fase 2 de 24 semanas, comparó la seguridad y eficacia de amiselimod frente a placebo en pacientes con esclerosis múltiple recidivante. Contando con la colaboración de 84 centros distribuidos por distintos puntos de Europa y Canadá, se examinaron a 536 candidatos a ser incluidos en el proyecto de los que 415 fueron seleccionados y asignados de forma aleatoria a recibir amiselimod 0,1 mg (105 pacientes), amiselimod 0,2 mg (103 pacientes), amiselimod 0,4 mg (104 pacientes) o placebo (103 pacientes). Los participantes fueron evaluados periodicamente, tomando como criterio principal de valoración el número total de lesiones presentes en imágenes de resonancia magnética potenciadas en T1 con contraste gadolinio.

Las dos dosis más altas de amiselimod (0,2 mg y 0,4 mg) redujeron de manera significativa y con efecto dependiente de dosis el número total de lesiones entre la semana 8 a la 24. Amiselimod fue generalmente bien tolerado en las tres dosis, y las frecuencias de acontecimientos adversos emergentes del tratamiento fueron comparables entre los grupos de tratamiento, incluyendo el placebo, con particular interés en la seguridad cardíaca observada. A diferencia de otros moduladores de receptores de S1P ensayados (fingolimod, ponesimod, siponimod, y ceralifimod), no hubo efectos clínicamente significativos en el ritmo cardíaco en ninguna de las dosis de amiselimod utilizadas, sin necesidad de establecimineto de un régimen de dosis. Todavía no se comprende completamente el mecanismo por el qué amiselimod tiene un perfil diferente seguridad cardíaca en comparación el resto de los moduladores de receptores de S1P, pero los datos sugieren como explicación posible la diferencia en las cinéticas de ocupación del receptor S1P y de su internalización, o en la velocidad de conversión de amiselimod a su metabolito activo, que es más lento que en el caso de fingolimod por ejemplo, lo que puede afectar también a la velocidad de la internalización del receptor. Además tanto amiselimod como su metabolito fosfatado presentan una prolongada vida media de eliminación (alrededor 380-420 h), lo que indica que ambos compuestos se acumular lentamente a un estado estacionario durante aproximadamente 10 semanas. Este perfil farmacocinético supondría una ventaja en la fase de inicio del tratamiento amiselimod, ya que las dosis iniciales tendrán poco efecto cardíaco y cabe esperar una desensibilización gradual por periodo de semanas de acumulación, lo que hace innecesario el ajuste de dosis.

Los resultados favorables de esta prueba de concepto, aunque deben ser tenidos en cuenta con cautela por la corta duración y potencia limitada del estudio, invitan a una confirmación en nuevos ensayos ampliados que profundicen sobre el efecto observado, incluyendo a pacientes con factores de riesgo cardíaco, que serían los principales beneficiarios si la eficacia exenta de afectación cardíaca se mantienen.

Palabras claves:
  • esclerosis múltiple recidivante
  • antagonistas del receptor esfingosina 1-fosfato
  • antagonistas S1P
  • moduladores S1P
  • fingolimod
  • amiselimod

NewsLetter de abstracts redactados por expertos del programa y con la colaboración de profesionales de la salud que trabajan en diferentes ámbitos asistenciales.