Sesión Bibliográfica Semanal. 16 de Mayo de 2018 (534)

La miocarditis es el nombre que se da a la inflamación del miocardio, capa muscular del corazón responsable de generar el impulso necesario para mantener el flujo constante de sangre en el sistema circulatorio. Existen diferentes posibles causas de miocarditis, pero la más frecuente es la que deriva de una infección vírica, pudiendo presentar la persona afectada, desde cuadros leves, los más frecuentes y prácticamente sin síntomas, hasta situaciones catastróficas con fallo agudo de la bomba cardíaca.

El resultado de la miocarditis viral está estrechamente relacionado con la respuesta inmune del individuo afectado. Una reacción exagerada del sistema inmune del paciente, con alto componente inflamatorio, puede conducir a una inflamación severa que puede llegar a conducir a la una insuficiencia cardíaca o incluso a la muerte súbita cardíaca, especialmente en niños y adultos jóvenes.

La activación de la respuesta inmune, por tanto, reduce la enfermedad viral por un lado, pero causa reacciones patológicas en el miocardio por el otro. Algunas líneas de investigación están intentando identificar nuevos objetivos que permitan debilitar la respuesta inmune y permitir, simultáneamente, un adecuado control de la infección vírica.

Desde este enfoque, investigadores del Instituto de Bioquímica del Charité-Universitätsmedizin Berlín, en Alemania, utilizaron un inhibidor inmunoproteasómico específico, el agente ONX 0914, con el objetivo de moderar cursos severos de miocarditis viral. El inmunoproteasoma es un complejo de proteasas con diversas actividades enzimáticas que existe particularmente en las células inmunes humanas donde se degradan proteínas y que está siendo investigado con cierto éxito en la búsqueda en nuevas dianas contra las enfermedades inflamatorias.

Trabajando con un modelo animal de alta susceptibilidad a la miocarditis viral grave, los investigadores infectaron a los animales con el virus coxsackievirus B3, que desarrollaron una miocarditis fulminante con grandes focos de lesiones inflamatorias y trastornos de llenado diastólico, conduciendo a un gasto cardíaco bajo y a una alta mortalidad. Cuando se administró el tratamiento con el inhibidor ONX 0914 desde el inicio de la infección, la inflamación destructiva del músculo cardíaco y, en consecuencia, el daño orgánico inducido inmunopatológicamente se vio significativamente reducido; el daño en los tejidos cardiacos fue limitado y la función cardíaca se mantuvo estable, aumentando notablemente la supervivencia.

Los monocitos y los macrófagos son células inmunocompetentes que contribuyen sustancialmente al daño del miocardio durante una infección viral. Los investigadores observaron como reaccionaban estas células en los animales infectados al administrarles el inhibidor y observaron que el tratamiento con ONX 0914 condujo a una mayor movilización de monocitos de la médula ósea, pero produciendo sustancialmente menos citoquinas proinflamatorias durante la infección; especialmente debido a la baja producción de moléculas que atraen a los monocitos hacia el miocardio y limitan la inflamación severa en este tejido. Ante este dato se concluyó que la inhibición de la producción de citoquinas proinflamatorias es el principal efecto del inhibidor ONX 0914, que contribuye a un mejor curso de la miocarditis.

También se analizó el efecto de ONX 0914 en otras células del sistema inmune, como linfocitos y neutrófilos. Durante la infección viral, los científicos pudieron observar que los ratones no tratados presentaron una fuerte disminución en el número de linfocitos, lo que se evitó por completo con el tratamiento con ONX 0914. De forma similar, encontraron más anticuerpos dirigidos contra el virus después de la administración del inhibidor, lo que indica que la respuesta de anticuerpos del sistema inmune permaneció intacta o incluso mejoró con ONX 0914. Esto implica que neutrófilos reaccionaron claramente al tratamiento con ONX0914, aunque sin afectar substancialmente al curso de la enfermedad vírica.

Los investigadores están tratando de descubrir a nivel molecular cómo esta inhibición inmunoproteasómica específica frena la producción de citoquinas proinflamatorias. Por el momento ya han podido determinar que una vía particular de señalización celular, la llamada ruta MAP quinasa, está involucrada en la transmisión de tal efecto.

A partir de estos resultados, los inhibidores específicos de inmunoproteasomas, como ONX0914, se encuentran entre los nuevos medicamentos para el tratamiento de la inflamación del corazón grave mediada por virus.

En sus conclusiones finales los autores señalan además que el agente activo tiene un gran potencial, no solo para la miocarditis, sino también para otras enfermedades que surgen esencialmente de una respuesta inmune exagerada. Actualmente ya se está probando un inhibidor análogo a ONX 0914 en estudios clínicos de fase I/II en pacientes con enfermedades autoinmunitarias inflamatorias.

Palabras claves:
  • respuesta inmune
  • enfermedades autoinmunes
  • miocarditis vírica
  • inhibidores del proteosoma

NewsLetter de abstracts redactados por expertos del programa y con la colaboración de profesionales de la salud que trabajan en diferentes ámbitos asistenciales.